Isabelle P. Iswald 博士
法國國家農業研究所藥理毒理實驗室
台灣奧特奇股份有限公司提供

黴菌毒素是由生長在動物飼料和人類食品上的真菌所產生的結構各異的二級代謝產物。人們對動物攝入中等劑量至高等劑量黴菌毒素的中毒臨床症狀及特徵已進行了很好的確定和描述，黴菌毒素的影響廣泛，從動物的急性死亡到生長緩慢和繁殖性能降低（Berry, 1988；Neldon-Ortiz和Quereshi, 1991）。攝入少量的黴菌毒素可導致動物免疫機能受損，進而導致對傳染性疾病的抵抗力降低（Bondy和Pestka, 2000；Oswald等, 2005）。由黴菌毒素引起的免疫改變具有以下幾個方面的意義：首先，從養殖業的角度出發，動物的免疫機能發生改變是可能的，因此導致一系列的黴菌毒素中毒症。黴菌毒素致使動物易於感染傳染性疾病，繁殖性能降低。第二，從大眾健康的角度出發，動物的傳染性疾病發病率上升將導致動物的病原菌傳染給人類；如果對動物進行治療，將導致肉類或奶中的抗生素含量增高。

免疫系統對由黴菌毒素引起的免疫機能抑制的敏感性高低取決於黴菌毒素對增殖和分化細胞進行連續不停地攻擊，而這些細胞參與免疫調節活性以及參與細胞免疫和體液免疫體系之間複雜交流網路的調節。黴菌毒素對各種免疫應答反應產生影響，如炎症反應，抗體和細胞因數的產生，淋巴細胞的增殖。就豬的健康而言，黴菌毒素中毒症將最終降低豬對傳染性疾病的抵抗力，導致慢性感染或降低疫苗和藥物治療的效果。

黴菌毒素和炎症

大量的研究報告顯示，黴菌毒素，如黃麴毒素、赭麴黴毒素、展青黴素或煙麴黴菌毒素可引起炎症反應（Bondy和Pestka，2000），並作用於動物的不同部位。一些黴菌毒素影響腸道上皮細胞的屏障功能（Bouhet和Oswald，2005）；而另一些黴菌毒素則直接影響噬菌細胞（巨噬細胞和嗜中性細胞）的活力，或損壞這些細胞的活性或分泌功能。

有研究報導，黃麴毒素轉變了豬的炎症反應。在仔豬遭受黃麴毒素侵害（通過母豬子宮）的過程中，其巨噬細胞和嗜中性細胞的功能均發生改變（Silvotti等，1977）。我們實驗室給離乳仔豬餵飼中等劑量的黃麴毒素為期4周，結果發現，炎症的細胞因數水準增高，尤其是細胞因數IL-10和IL-6（Meissonnier等，2008）。

黴菌毒素破壞動物的各種免疫應答反應，如炎症反應，抗體和細胞因數的產生以及淋巴細胞的增殖。就豬的健康而言，黴菌毒素中毒症將最終降低豬對各種傳染性疾病的抵抗力，導致慢性感染或降低疫苗和藥物治療的效果。

體外試驗的研究結果證實，煙麴黴菌毒素影響炎症反應。當雞的腹膜巨噬細胞暴露於煙麴黴菌毒素B1時，細胞活力降低至對照組的80%（Qureshi和Hagler，1992）。同樣，將豬的泡狀巨噬細胞與煙麴黴菌毒素B1共同培養，結果發現，有增殖能力的細胞數顯著減少，因細胞凋亡而導致細胞死亡，並伴隨著噬菌細胞活性降低，IL-Iβ和TNF-α的mRNA編碼的表達大大減少（Liu等，2002）。

黴菌毒素和體液免疫應答反應

黴菌毒素同時危害動物的體液免疫系統，尤其是去氧瓜萎鐮菌醇（DON，也稱為嘔吐毒素）導致抗體的產生減少。小鼠的試驗表明，嘔吐毒素最明顯的影響就是導致血清免疫球蛋白A（IgA）水準上升，而IgM和IgG水準下降。相關的免疫病理學症狀包括：腎小球IgA聚集以及血尿症，症狀與人類的IgA腎病非常相似。撤除小鼠日糧中的嘔吐毒素後，這些不利影響還將維持相當長的一段時間。斷斷續續地攝入嘔吐毒素對提高IgA水準的影響不及持續攝入的影響明顯。嘔吐毒素引起的IgA水準升高可通過T淋巴細胞和巨噬細胞調和，尤其可通過細胞因數基因（如IL-2，IL-5和IL-6）的超誘導來調和（Petska，2003）。

對於豬來說，我們和其他的科研人員發現，豬採食了含有嘔吐毒素的飼料後，血清免疫球蛋白A升高（Etienne和Wache，2008）。同時我們也觀察到，當仔豬採食了被嘔吐毒素污染的日糧後，仔豬腸系膜淋巴結處的IFN-γ和TGF-β的表達減少（Pinton等，2008）。

黴菌毒素和細胞免疫應答反應

黃麴毒素危害動物的細胞免疫應答反應。黃麴毒素對體液免疫應答反應的影響需要較高的毒素水準，對不同動物的影響是不同的（Meissonier等，2006）。

研究黃麴毒素對豬細胞免疫應答影響的結果存在矛盾。一些研究認為，採食黴變飼料的動物其淋巴細胞的刺激作用減少。而另一些研究則認為，未觀察到任何淋巴細胞的增殖受到抑制的現象。生長發育中的仔豬尤其容易受到黴菌毒素的侵害。事實上，當母豬遭遇黃麴毒素B1或G1侵害時，仔豬的淋巴細胞增殖以及單核細胞功能會大大降低（Sivotti等，1997）。另外我們還觀察到，黃麴毒素B1僅影響細胞免疫應答反應，特別是針對疫苗的抗原，而在促細胞有絲分裂後未觀察到有任何影響（Meissonnier等，2008）。

對人類和雛雞來說，與黃麴毒素B1相關的細胞免疫調節抑制與遺傳相關（Wang等，1987）。黃麴毒素B1廣泛進行免疫抑制的分子細胞學基礎和一般機制就是直接地破壞動物蛋白質的合成（Meissonier等，2006）。黃麴毒素通過巨噬細胞和/或T細胞轉變細胞因數的合成。超微結構研究顯示，黃麴毒素B1導致齧齒類動物淋巴細胞線粒體選擇性地損壞，而對其他細胞器官和淋巴細胞的外部結構無影響（Rainbow等，1994）。

黴菌毒素和炎症反應

一些研究報導指出，黴菌毒素，如黃麴毒素，赭麴黴毒素，展青黴素或煙麴黴菌毒素可影響炎症應答反應（Bondy和Pestka，2000）。這些黴菌毒素可作用於機體的不同部位，如小腸上皮細胞的屏障（Bouhet和Oswald，2005）；有的則直接影響噬菌細胞（巨噬細胞和嗜中性細胞），破壞這些細胞的活性或分泌功能。

1. 對傳染性疾病的易感性

黴菌毒素對細胞和體液免疫應答的廣泛抑制影響大大降低了動物對人畜疾病代謝抵抗能力。該結果不但在小鼠，也在兔和家禽研究中得到了證實（Oswald等，2005）。Cysewski等人（1978）研究表明，豬採食黃麴毒素污染的日糧後，通過所觀察到的症狀分析，豬隻紅斑丹毒絲菌的感染加劇。最近的研究表明（Stoev等，2000），攝入被赭麴黴毒素A污染的飼料後對豬霍亂沙門氏菌（Salmonella cholerasuis），豬痢疾蛇形螺旋體（Serpulina hyodysenteriae）或大腸彎麴菌（Campylocacter coli）的易感性增加。我們還發現，口服純淨的煙麴黴菌毒素B1可顯著地提高仔豬對腸道和肺部傳染性疾病的易感性（Oswald等，2003；Halloy等，2005）。給離乳仔豬每天強飼煙麴黴菌毒素B1（0.5mg/kg體重，粗提取物或毒素純品）為期6天。在毒素處理的最後一天給豬隻口腔接種腸外致病性大腸桿菌。24小時後將所有的豬隻殺死，進行屍檢，提取組織樣品供微生物計數和顯微鏡檢查。結果表明，攝入煙麴黴菌毒素B1對動物的增重影響很小，但致病性的大腸桿菌在小腸和大腸的克隆數量增加（Oswald等，2003）。遭受煙麴黴菌毒素B1危害的豬對病原菌易感性的增加伴隨著回腸IL-8 mRNA解碼水準的降低（Bouhet等，2006）。體外試驗結果顯示，煙麴黴菌毒素B1減少豬小腸上皮細胞IL-8的合成，妨礙細胞的分裂和G0/G1相，損害上皮細胞單層的形成（Bouhet等，2004）。我們可以做一假設：(1) IL-8水準降低後，煙麴黴菌毒素B1減少了小腸炎症細胞的補充；(2) 通過影響上皮細胞單層的增殖和完整性，煙麴黴菌毒素導致細菌遷移穿過上皮細胞的數量增多。這兩點可能有助於提高動物對腸道傳染性疾病的易感性。對於肺部感染疾病而言，我們採用類似的研究手段發現，攝入煙麴黴菌毒素B1可提高出血敗血性巴氏桿菌（Pasteurella multocida）感染的嚴重性（Halloy等，2005）。

2. 慢性感染的重現

研究人員對黴菌毒素的中毒作用對慢性感染重現的影響進行了研究，但試驗動物不是豬，而是齧齒動物（Venturini等，1996）。

對於具有免疫能力的動物，弓形蟲感染的發展進程是慢性階段，特點是包囊蟲的存在，主要在中樞神經系統或骨骼肌內。包囊可能會破裂，但感染隻是潛伏的，再次感染可被預防。對於免疫機能被抑制的動物或人類，如被愛滋病病毒感染的病人，包囊的破裂伴隨著形成新的包囊和疾病。Venturini等人（1996）的研究發現，反復地給已被弓形蟲感染的小鼠低劑量的黃麴毒素B1或T-2毒素可加速弓形蟲包囊的破裂。事實上，包囊破裂的比例從小鼠已感染弓形蟲，但未黴菌毒素中毒的15%分別上升到56%（已感染小鼠被黃麴毒素B1處理6周）或29%（T-2毒素處理）。

3. 疫苗接種的效力

通過接種疫苗而獲得免疫能力的效果可遭到黴菌毒素的破壞。例如，通過觀察感染後的臨床症狀，黃麴毒素B1干擾和破壞豬丹毒疫苗的接種效果（豬丹毒疫苗由豬丹毒桿菌Erysipelothrix rhusiopathiae製備）（Cysewski等，1978）。我們的研究已證實，在豬接種疫苗的前後一段時間內，攝入低劑量的煙麴黴菌毒素B1導致產生特異性抗體的應答反應降低（Taranu等，2003；Marin等，2006）。當延長採食被黃麴毒素B1污染的黴變日糧時（8 ppm，28天），血清三種免疫球蛋白（IgG，IgA和IgM）的水準並未發生改變，但特異性抗體對典型抗原的應答反應顯著降低。對豬淋巴細胞的體外分析結果顯示，黃麴毒素抑制細胞的增殖（Marin等，2007），轉變細胞因數的產生（Taranu等，2003）。煙麴黴菌毒素B1提高IFN-γ的合成（IFN-γ是Th1細胞因數，參與細胞調節免疫應答），減少IL-4的合成（Th2細胞因數，參與體液免疫應答）。淋巴細胞增殖和細胞因數合成的轉變可解釋為我們在動物體內所觀察到的接種疫苗的失敗。

因此，飼料中低水準黴菌毒素的存在可導致疫苗接種措施的失敗，甚至導致正常接種的動物群體發生疾病。這些結果使得我們所依賴的有效的預防疾病的疫苗接種程式為動物養殖業帶來巨大的損失（Pier，1992）。

4. 藥物效力

人們對黴菌毒素中毒症對藥物功效的影響進行了研究（Varga和Vanyi，1992）。結果表明，含有不同T-2毒素水準的黴變飼料可降低雞拉沙裏菌素抗球蟲藥的效果。這是通過給雞攻毒柔嫩愛美爾球蟲或和緩愛美爾球蟲所觀察到的雞群死亡率和表現出典型症狀的雞的比例而得出的結論（Varga和Vanyi，1992）。這些結果使得我們所依賴的有效的預防疾病的治療措施為動物養殖業帶來巨大的損失。

結論

黴菌毒素轉變和破壞豬的免疫性能。由黴菌毒素引起的免疫抑制導致動物抵抗傳染性疾病的能力大大降低，以及疫苗接種的功效大大降低。然而，這些並未引起人們和業內的重視和採取行動。首先我們必須明白，多種黴菌毒素同時存在是自然界常見的現象，它們具有疊加或協同效應損害動物的免疫機能，如已發表的研究所描述的，黃麴毒素和T-2毒素或嘔吐毒素和鐮刀菌酸對動物的破壞作用遠遠大於單個黴菌毒素的作用。第二我們必須明白，動物拒食黴變飼料或採食量降低對動物的營養性影響也導致免疫機能下降。最後，在黴菌毒素被機體吸收和代謝之前對粘膜淋巴組織（尤其是腸道）的影響，這是目前黴菌毒素對動物全身免疫機能影響的研究重點。

參考文獻 

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